Радиомодифицирующие агенты

факторы, способные изменять (ослаблять или усиливать) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом. В конце 40-х — начале 50-х гг. 20 в., когда возникла реальная угроза возникновения массовых лучевых поражений человека (см. Лучевая болезнь, Лучевые повреждения), проблема изыскания Р. а. начала развиваться наиболее активно. В начале 50-х появились первые сообщения, обоснованны эксперименте на животных, о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений (Ионизирующие излучения) путем введения в организм перед облучением некоторых химических соединений, которые получили название радиопротекторов (противолучевых, или радиозащитных, средств). Сам процесс ослабления лучевого поражения назвали химической, или фармакохимической противолучевой защитой (Противолучевая защита). Не менее активно шел поиск средств, усиливающих лучевое поражение, т.к. радиорезистентность многих форм злокачественных опухолей не позволяла провести облучение в нужной дозе из-за опасно необратимого повреждения окружающих опухоль тканей. Средства, вызывающие снижение радиорезистентности клеток и тканей, получили название радиосенсибилизаторов. В случае усиления лучевого поражения возможны три варианта результатов применения радиомодифицирующих агентов: 1) аддитивность, когда результат совместного действия Р. а. и облучения равен сумме эффектов каждого из них; 2) синергизм, когда результат совместного действия Р. а. и облучения превосходит эффект ожидаемый от аддитивного действия; 3) потенцирование, когда действие облучения, как и при синергизме, усиливается Р. а., который сам себе (в отличие от синергизма) наблюдаемого эффекта не вызывает.

Количественным выражением эффекта радиосенсибилизации служит фактор изменения дозы (ФИД), представляющий собой отношение дозы ионизирующего излучения, действующего вместе с радиосенсибилизатором, к дозе ионизирующего излучения, вызывающей тот же эффект, но без сенсибилизатора.

Наиболее универсальным радиосенсибилизатором является Кислород. Любые биологические объекты в бескислородной среде имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением парциального давления (напряжения) кислорода в среде их радиочувствительность увеличивается, подчиняясь определенной закономерности. Этот феномен получил название кислородного эффекта. Английский радиолог Грей (L.Н. Gray) в 1953 г. впервые предложил для избирательного усиления действия облучения на ткань злокачественных опухолей использовать облучение в условиях дыхания чистым кислородом при атмосферном давлении или под давлением до 310⁵ Па (около 3 атм) в специальной барокамере. Разработанные им методы получили соответственно названия оксигенорадиотерапия и оксигенобарорадиотерапия (облучение в условиях гипербарической оксигенации). Радиобиологическим обоснованием метода явилось существование в большинстве опухолей из-за несовершенства их кровоснабжения гипоксических клеток, в которых напряжение кислорода очень низкое (0—10 мм рт. ст.). Оксигенация этих клеток в соответствии с кислородным эффектом должна привести к повышению их радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых достаточно высокое (40 мм рт. ст. и выше), уже при дыхании атмосферным воздухом обладают максимальной радиочувствительностыо, и при дополнительной оксигенации она заметно не усиливается. Однако оказалось, что даже при дыхании кислородом под давлением 410⁵ Па (около 4 атм) до 30% опухолевых клеток не насыщается кислородом до такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности, ибо кислород не доходит до участков, наиболее отдаленных от капилляров, активно расходуясь но пути. С целью нивелировать этот недостаток с начала 70-х гг. разрабатываются методы повышения радиочувствительности гипоксических клеток опухолей с помощью химических радиосенсибилизаторов. Для этого используют соединения, обладающие электрон-акцепторными свойствами. Имитируя действие кислорода (его сродство к электрону), такие соединения избирательно повышают радиочувствительность клетки в гипоксических условиях. Соединения, проявляющие электрон-акцепторные свойства, представляют большой практический интерес, т.к. в отличие от кислорода они медленнее обмениваются и поэтому проникают в более отдаленные аноксические зоны опухоли. Ряд производных нитроимидазола (метранидазол, мизанидазол и др.) проявляют значительную радиосенсибилизирующую эффективность в отношении большого числа опухолей мышей и крыс. При этом для достижения одного и того же эффекта требуются дозы ионизирующего излучения меньшие, чем при облучении без радиосенсибилизаторов (ФИД 1,5—1,8). Ограничения клинического использования этих препаратов связаны с ослаблением специфического эффекта при фракционированном облучении и с их побочным действием — нейротоксичностью. Однако преимущества соединений с электрон-акцепторными свойствами заставляют интенсивно продолжать работы, направленные на преодоление этих ограничений.

Существуют и другие возможности радиосенсибилизации опухолевых клеток с помощью Р. а., механизм действия которых непосредственно не связан с кислородным эффектом. Изучают соединения разных классов (например, йодацетамид, метилгидразин), снижающие количество реакционноспособных сульфгадрильных групп в клетке, которые рассматриваются как эндогенные радиопротекторы. Интенсивные исследования ведутся в поисках средств, усиливающих процесс появления первичных повреждений ДНК — основной мишени для ионизирующего излучения, радиационное поражение которой приводит к гибели клеток. С этой целью используют антиметаболиты, являющиеся структурными аналогами биосинтетических предшественников ДНК. 5-фторурацил, йоддезоксиуридин и др. Включаясь в молекулу ДНК вместо тимидина, они изменяют ее структуру, повышая при этом радиочуветвительность клетки. Степень радиосенсибилизации определяется интенсивностью включения и концентрацией галоидированных аналогов азотистых оснований в модифицированной молекуле ДНК.

В качестве радиосенсибилизатора используют также ингибиторы синтеза ДНК, например оксимочевину, а также специфические ингибиторы синтеза белка, например актиномицин D, тормозящие пострадиационное восстановление клеток.

Основное ограничение в практическом использовании всех этих радиосенсибилизаторов состоит в отсутствии или очень слабой избирательности их действия в отношении опухолевых клеток, в связи с чем одновременно с ними сенсибилизируются клетки нормальных тканей. Тем не менее, для некоторых препаратов в клинике получены обнадеживающие результаты. В первую очередь это относится к галоидированным аналогам пиримидиновых оснований, особенно при лучевой терапии опухолей мозга, нормальные клетки которого не синтезируют ДНК, а потому и не включают препарат, что обеспечивает избирательность противоопухолевого радиосенсибилизирующего эффекта.

Наиболее активное развитие как в экспериментальной, так и в клинической радиационной онкологии получил метод гипертермии опухолей. Наиболее распространенными являются методы управляемой гипертермии, основанные на использовании в качестве источника тепла электромагнитных полей с частотой в диапазонах от 8 до 2450 МГц, в зависимости от глубины локализации опухоли. Развитие получают и методы общей гипертермии, достигаемой физическими (горячие ванны) и фармакологическими средствами, а в самое последнее время с помощью электромагнитных устройств. Использование гипертермии в онкологии основывается на большей термоповреждаемости опухолей по сравнению с окружающими нормальными тканями. Такая избирательность противоопухолевого действия гипертермии определяется прежде всего уже отмеченным выше несовершенством кровотока большинства опухолей, что способствует их перегреванию из-за замедленного отвода тепла. Различие в температуре между нормальными и опухолевыми тканями достигает от 2 до 5° и более. При поддержании температуры в нормальных тканях на уровне их термотолерантности (41—42°) опухоли нагреваются до 43—45° и выше, что приводит к тепловой гибели опухолевых клеток. Кроме того, выяснилось, что их термочувствительность усиливается при снижении рН, что характерно для гипоксических клеток, а также при активном синтезе ДНК в клетке. Эти клеточные популяции являются наиболее радиорезистентными, что делает гипертермию, способствующую повышению избирательности противоопухолевого действия ионизирующего излучения, идеальным адъювантом лучевой терапии. Перечисленные основные предпосылки использования гипертермии получили подтверждение в клинической практике. Комбинированное применение гипертермии и облучения носит название терморадиотерапии. Установлены количественные зависимости клеточных повреждений, определяемые уровнем и продолжительностью нагревания. Повышение температуры на 1° эквивалентно по биологическому действию двукратному увеличению длительности нагревания при прежней температуре, а в сочетании с облучением — трехкратному. Для количественной оценки эффективности гипертермии принят коэффициент теплового усиления (КТУ) лучевого поражения. При нагревании в течение 1 ч КТУ изменяется для различных тканей от 1 при 40° до 1,8 при 43°. Для лучевой терапии важно достижение максимальных значений КТУ в опухолях, причем в качестве показателя эффективности определяют фактор терапевтического выигрыша (ФТВ): отношение величины КТУ опухоли к КТУ нормальной ткани. Основная цель совершенствования методов терморадиотерапии — получение максимальных величин ФТВ. С этой целью изучаются различные подходы, основанные на варьировании временных параметров и последовательности применения облучения и гипертермии, нахождения температурных оптимумов для конкретных видов опухолей и др. Наибольшие величины ФТВ получены при полирадиомодификации — комбинированном использовании гипертермии с другими радиомодифицирующими агентами. К. их числу относится ингибирование опухолевого кровотока механическими воздействиями и фармакологическими средствами, способствующими усилению перегревания опухоли, а также способы избирательного повышения термочувствительности опухолевых клеток, например путем снижения внутриклеточного рН. Последнее достигается созданием искусственной гипергликемии, рассчитанной на свойственную большинству опухолей высокую потенциальную гликолитическую активность. При введении в организм большого количества глюкозы опухоль, используя свои резервные возможности, жадно всасывает ее и, расщепляя до молочной кислоты, «подкисляется». Кроме того, в условиях гипергликемии происходит временное нарушение микроциркуляции в опухоли, что способствует удержанию молочной кислоты, а следовательно, и избирательному снижению рН в опухолевых тканях до 6,0 и ниже при очень незначительном уменьшении этого показателя в большинстве нормальных тканей. Кроме того, выяснилось, что гипергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления. С помощью этих данных в эксперименте разработаны схемы пострадиационного применения гипергликемии и гипертермии, позволяющие достигать высоких величин ФТВ — до 3 и более. Методы полирадиомодификации получают все большее признание в связи с обнадеживающими результатами их применения в клинике. ФИД отдельных протекторов варьирует в диапазоне 1,5—2,0. Наиболее эффективными радиопротекторами являются соединения двух больших классов — индолилалкиламины и меркаптоалкиламины. Индолилалкиламины можно рассматривать как производные триптамина, который обладает слабым радиозащитным действием. Значительно более эффективен в этом отношении 5-окси-триптамин (серотонин) и особенно 5-метокси-триптамин (мексамин). Последний допущен к применению в клинике. Меркаптоалкиламины, в свою очередь, можно условно рассматривать как производные аминокислоты цистеина. К наиболее изученным соединениям этого класса относятся цистеамин-меркаптопропиламин, аминоэтилизотиураний, их дисульфиды, а также аминоалкилтиофосфаты и др. К применению в клинике разрешен дисульфид цистеамина — цистамин. За рубежом, кроме того, к клиническим испытаниям допущена 2-алкил-аминотиофосфорная кислота, известная в нашей стране под названием гаммафос. Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом, а именно с созданием тканевой гипоксии, возникающей из-за вызываемого этими соединениями преходящего спазма периферических сосудов, питающих критические органы — костный мозг и кишечник. Меркаптоалкиламинам приписывают так называемый клеточно-концентрационный механизм, согласно которому для реализации радиозащитного эффекта к моменту облучения требуется накопление того или иного препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках тех же критических органов.

Механизм радиозащитного эффекта на молекулярном уровне, по-видимому, может быть сведен к общему для любого радиопротективного агента процессу, и котором основная роль отводится репарации первичных радиационных повреждений, облегчающейся в присутствии молекул радиопротектора или в условиях вызываемой им гипоксии.

Для проявления радиозащитного действия большинство радиопротекторов нужно применять незадолго до облучения (за 5—30 мин), что ограничивает диапазон практического их использования ситуацией, когда время облучения заранее точно определено. Наиболее полно это условие может быть соблюдено при лучевой терапии рака, когда радиопротекторы применяют в расчете на преимущественную защиту нормальных тканей, позволяющую без угрозы их лучевого поражения увеличить дозу ионизирующего излучения при облучении опухоли. Наибольшую перспективу в этом отношении имеет разработанный в нашей стране метод гипоксирадиотерапии (Гипоксирадиотерапия), когда на время сеанса лучевой терапии больного переводят на дыхание газовыми смесями, обедненными кислородом (содержащими всего 10—8% кислорода).

Библиогр.: Жавриз Э.А., Осиинский С.П. и Фрадкин З.С. Гипертермия и гипергликемия в онкологии, Киев. 1987; Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных, М., 1988.